北京中科高效抗白个性施术 https://m.39.net/disease/a_5882589.html每天了解一点创投圈
来源：IT桔子（itjuzi）
作者：许梦翘
尽管抗肿瘤药物是药物研发领域最火热的管线，但从单一病种而言，非酒精性脂肪性肝炎NASH无疑是近两年来风光正盛的一个。
NASH是脂肪肝的疾病进展，该疾病是目前美国肝移植的第二大病因，随着脂肪肝患病率不断增高，这个疾病也被认为未来的肝脏头号杀手——而该领域却无一个获批上市的药物，这让很多药企趋之若鹜，辉瑞、阿斯利康、诺华、MSD、BMS等制药巨头都争相涌入这一赛道。
得益于既往研究，奥贝胆酸有望抢滩成功
目前研究进度最快的是美国生物制药公司Intercept的法尼酯X受体激动剂（FXR）奥贝胆酸（OCA），目前已完成三期临床试验。
试验结果表明，接受奥贝胆酸（25mg）治疗的患者中23.1%患者的肝纤维化水平改善超过一级，对照组数值为11.9%；13.3%患者的肝纤维化水平改善超过2级，约为对照组的3倍。之后Intercept将向FDA提交新药上市申请，奥贝胆酸也有望成为NASH领域的第一个获批的药物。
尽管如此，Intercept在临床试验的设计上还是忽视了NASH患者招募的困难程度。因为NASH同高血糖高血脂一样，在疾病早期没什么特异性的症状，人们无法意识到自己已经患有这个疾病。
另外NASH的诊断金标准始终是肝活检这种侵入性操作，对患者来说风险较大、难以承受，药企在临床试验中需要耗费更多的时间与精力去筛选患者。
因此不光是Intercept，法国代谢与神经疾病药物研发公司Genfit的三期试验也遇到了这个问题。随后Intercept及时与FDA沟通，将入组数量减半降至人，并修改了临床终点，这才使其临床试验能够顺利进行。
Intercept成为NASH领域研发进度最快的制药企业的决胜性因素在于其对FXR在肝病领域作用的研究非常充分。
FXR靶点在上个世纪被发现参与了胆汁酸代谢和合成的作用后，人们对其的认知不断加深，随着研究的深入，其抗炎抗纤维化与调节脂代谢的功能逐渐被发现。
而NASH——非酒精性脂肪性肝炎，从名字就可以看出来这个炎症和脂肪堆积相关，而炎症的加深会导致肝纤维化乃至肝硬化的发生。
所以从NASH的疾病进程来看，FXR靶点对该疾病确实存在控制的可能性。在年，奥贝胆酸便已经获批上市，用于治疗原发性胆汁性肝硬化，该研究为Intercept带来了宝贵而又丰富的一手真实世界研究数据，这为其后续NASH临床试验设计带来了巨大的帮助。
来源：EASL
吉利德：对NASH志在必得，开发情况却不如意
Intercept最主要的竞争对手无疑是肝病制药巨头吉利德。吉利德是抗病毒领域药物的翘楚，其年推出的索华迪（索磷布韦）也被誉为“丙肝神药”。吉利德研发的TAF（替诺福韦艾拉酚胺富马酸)更是乙肝领域的重大突破。
年，欧洲肝病研究学会（EASL）乙型肝炎病毒感染临床指南明确指出：TAF取代TDF（替诺福韦）成为乙肝一线用药。
不过病毒性肝炎近几年的市场不断萎缩，以HCV（丙肝）来说，其市场规模已由年的亿美元，下降至年的78亿美元，出现了大规模的下滑。吉利德因此需要一个更具市场前景的管线进行下一步的布局，暂时还没有一款获批药物的NASH因此成为了吉利德的“真爱”。
到年间，吉利德就先后耗费超过40亿美元收购了Phenex、NimbusTherapeutics、ScholarRock扩充公司的NASH管线。吉利德逐渐成为了NASH领域管线最丰富的公司，覆盖ASK-1、ACC、FXR多个NASH药物靶点。
尽管吉利德对NASH志在必得，但是其NASH药物的研发却不是十分如意。继ASK1抑制剂selonsertib（GS）在其第一个III期临床试验STELLAR-4错过一级终点后，年4月25日吉利德再次宣布selonsertib在另一项STELLAR-3研究中未能到达预定的48周的临床终点——根据两项试验结果可以看到，接受selonsertib治疗的没有恶化并且纤维化改善≥1期的NASH患者比例均为超过安慰剂组，更远低于上述的奥贝胆酸。
联合疗法和人工智能成为吉利德“救命稻草”
在第二个临床失败宣布前，吉利德快速转变了自己的研发策略。
1、布局人工智能，研究NASH致病机制
2、联合其他制药公司，开发NASH组合疗法
NASH药物研发一大难点便在于该疾病致病机制不明，为什么一部分NAFLD会进展成NASH的原因是不清楚的，这也导致了临床试验的不可控性，安慰剂组不知道什么原因自己好了的情况时有发生，造成试验数据偏倚和试验失败。
因此从病理生理角度出发，重新研究NASH是现在很多NASH的参与者都在进行的。吉利德年4月与人工智能病理分析平台PathAI与AI药物研发引擎insitro宣布达成战略研发合作，从疾病致病机理角度，开发NASH的创新疗法。
制药公司借力AI已经成为一种趋势，利用人工智能进行NASH的公司还有赛诺菲。赛诺菲宣布曾出资2.5亿欧元与Exscientia合作开发双特异小分子药物，便涉及到糖尿病、NASH、减肥等代谢病管线。
组合疗法更是被吉利德视为NASH的关键突破点。在临床试验接连失败之后，吉利德首席科学官JohnMcHutchison便表示，“NASH最终的有效治疗方案将是参与这一疾病发病机制的不同药物的组合疗法”。
实际上吉利德在NASH联合疗法布局已久。在年第53届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，吉利德科学公司展示了一项概念验证性研究的数据，该研究探讨了试验性联合疗法对NASH所致进展期肝纤维化患者的效果，联合治疗包括ASK1加乙酰辅酶a羧化酶（ACC）抑制剂或FXR激动剂两种联合疗法。
NASH代谢靶点中有三大类型，ACC属于脂代谢靶点，FXR胆酸类靶点以及葡萄糖代谢相关靶点。所以可以看到，如果吉利德要研究与代谢类靶点的联合用药的情况的话，还需要进行葡萄糖代谢靶点药物的联合疗法研究支持。
所以年4月，吉利德再宣布和诺和诺德（NovoNordisk）达成战略合作，双方将汇集各自药物研发管线中治疗NASH的在研疗法，主要将在临床试验中检验诺和诺德的胰高血糖素样肽一1（GLP-1）受体激动剂索马鲁肽（semaglutide）与吉利德科学的FXR激动剂cilofexor和ACC抑制剂firsocostat联用治疗NASH患者的效果。
类似的还有诺华和辉瑞，年年末，诺华公司和辉瑞公司已宣布达成协议，将共同开展一个用于治疗NASH的药物开发项目。
制药巨头扩充管线需求大，小型NASH药物研发商迎机遇
从各大药企在NASH的动作来看，NASH药物研发在病理机制研究、疾病诊断、患者招募等多个基础环节都遇到了挫折。
另外，治疗代谢性疾病的药物一般对患者来说一般都需要长期服用，这对药品安全性提出了更高的要求，因此各国药物监管部门在审批代谢病药物时会相对更加严格。这些都意味着NASH药物更具研发难度。
不过，对初创公司来说这仍是一个非常好的机会。
因为，虽然奥贝胆酸有望成为NASH的第一个获批药物，但从整体上看，NASH药物研发仍处于一个探索期。而且，NASH目前的临床诊断仍是侵入性的，并且人们对NASH的危害无法认知，如果这些不解决，所谓的市场份额会大打折扣。
而这些问题的解决需要一定的时间，所以对药企来说，尽管NASH领域奥贝胆酸有望成为第一个获批上市的药物，但是未来鹿死谁手仍不可知。潜在千亿元的市场份额对药企吸引力巨大，这也是每家公司都在参与到NASH药物研究当中的主要原因。
虽然其详细致病机理尚不明确，但NASH是一种多因素致病的疾病得到了广泛的认可，联合疗法因而得到了越来越多的
