肝癌是中国发病率排第4位、死亡率排2位的恶性肿瘤，患者五年生存率只有10%。肝癌有效治疗药物十分匮乏，索拉非尼的上市填补了肝癌一线靶向用药的空白，但是它也只能延长近3个月的总生存期，ORR只有2%-3%。
随后上市的靶向药物如仑伐替尼、瑞戈非尼等也并没有带来显著的生存期改善获益。目前认为，肿瘤药物难开发的最主要原因在于其异质性。而肝癌恰恰是异质性最强的恶性肿瘤之一。由于肝癌的高度异质性，迄今为止未找到肝癌相关的“癌基因依赖”，因此肝癌的分子靶向疗法经过十多年的开发也疗效甚微，且理论依据不足。
随着免疫检查点抑制剂的上市，给靶向疗法不耐受患者或者产生耐药性的患者带来了希望。免疫检查点抑制剂（PD-1/L1、CTLA-4，LAG-3等）、靶向GPC3的CAR-T疗法和TCR-T细胞疗法、肿瘤疫苗等其他免疫疗法成为肝癌研发的新探索方向。
-01-肝癌药物开发现状1.肝癌患者生存率排末位与其他癌症相比，肝癌的治疗选择十分有限。肝癌不仅对放化疗不敏感，并且索拉非尼等靶向疗法的ORR也只有2%-3%。在所有类型肿瘤中，肝癌患者的五年生存率是最低的，只有10.1%左右，远低于所有肿瘤患者的平均五年生存率30.9%。我国所有种类肿瘤患者的五年生存率对比见图1。▲图1中国各种类型癌症患者五年生存率对比来源：CancersurvivalinChina,–:Apopulation-basedstudy.Int.J.Cancer,:-.2.肝癌研发的高失败率美国FDA直到年才批准上市肝癌的首个一线靶向药物索拉非尼（索拉非尼早在年底批准上市治疗肾癌），后又经过十多年才在年批准上市肝癌的第2个一线靶向药物仑伐替尼。肝癌药物研发的失败率极高，临床研发的终止比率高达74%。全球肝癌研发的药物在不同临床阶段的分布见图2。▲图2全球肝癌临床在研/终止的药物分布/个来源：Datamonitor肝癌药物临床开发的种类，包括：小分子靶向药、单克隆抗体、细胞疗法及核酸类药物等。各种类型药物开发的数量占比见图3。▲图3全球临床在研肝癌药物的种类占比来源：Datamonitor3.肝癌的高异质性国际上近年批准上市的肝癌靶向药物寥寥无几，众多III期临床研究以失败告终。异质性被认为是肿瘤不能被治愈的最主要原因，而肝癌是异质性最强的恶性肿瘤之一。肝癌的高度异质性，使其至今为止没有发现相关的“癌基因依赖”，因此分子靶向疗法的疗效甚微。某项研究对10例乙肝相关肝癌患者的55个不同位置的肿瘤病灶进行基因检测和药敏测试。研究发现，同例患者不同位置的肿瘤组织的基因突变差异率为12%-68%。因此，肝癌中单个病灶的检测结果并不能完全反映患者肿瘤的全部特性。癌转移与肿瘤患者死亡密切相关，而肝癌的原发灶和转移灶之间的异质性与癌内的异质性既相似又不同。对于肝内转移灶，90%的基因突变与原发癌共有，而肺转移灶中仅有38%-78%突变与原发癌相同。约50%的肝癌患者初诊即为多发肿瘤，既可单克隆起源，也可多中心发生。研究发现，“多中心起源”的肝癌之间的突变谱和拷贝数变异谱几乎完全不同，患者预后一般较好；“肝内转移癌（单中心）”与其来源的原发癌突变谱和拷贝数变异谱高度相似，患者预后一般较差。此外，多结节融合肝癌中不同结节来源的单个肿瘤细胞之间的突变谱和拷贝数变异几乎完全不同，提示了肝癌组织形态学的复杂性及其对肿瘤异质性的影响。肝癌微环境中免疫炎性细胞，在密度、位置分布、表型及功能状态等方面存在着显著差异。免疫微环境的异质性，使得不同肝癌患者的复发转移风险显著不同。肝癌细胞利用免疫细胞在组织中迁移和分化的时空特性，来对其进行动态驯化和编辑，导致了局部免疫抑制。其中趋化因子及其受体表达谱的差异决定了肝癌微环境免疫炎性细胞的种类、浸润程度、组织特异性分布与临床预后。目前研究发现，肝癌通过CXCR2-CXCL5轴招募中性粒细胞、促进血管生成和癌转移；癌周微环境中巨噬细胞以癌为中心呈向心性梯度分布，受CSF-1-CSF-1R轴调控，以促进癌转移和耐药；CCL15是肝癌微环境表达最高的趋化因子，特异性招募CCR1+单核细胞，构成“CCL15/CCL16-促癌微环境”正反馈环路。另外，非经典趋化因子“CCL19/CCL21-CCRL-1轴”调控CCR7+初始Treg样细胞在微环境的聚集和分布、并驯化微环境其他免疫细胞。-02-肝癌的流行病学研究1.全球肝癌流病分析中国肝癌发病率高居世界首位，是名副其实的肝癌大国。全球每年新发肝癌患者超90万例，中国患者占比近一半，其中80%为原发性肝癌。全球范围内，肝癌多发于东南亚、西太平洋地区和撒哈拉沙漠以南的某些非洲国家，50%地区的肝癌发病率在30/10万以上；而澳洲、欧美等地区属低发区，其发病率在5/10万以下。全球年龄标化的肝癌发病率分布见图4所示。▲图4年全球年龄标化的肝癌发病率（人/,）来源：GLOBOCAN.Graphproduction:IARC(
