许多病毒在感染后，机体免疫细胞会把它们当成“朋友”而没能清除它们，这就是病毒进化和适应的结果。许多病毒利用宿主细胞因子作为它们的伙伴，从而增加了清除药物开发的难度，目前多数病毒导致的疾病都只有抑制药物。
乙肝靶向先天免疫，c-FLIP变体，未来或将扮演可成药物靶点角色
在科学杂志Viruses上，韩国研究人员发现了一种与先天免疫系统相互作用的细胞变体，即c-FLIP。c-FLIP也指细胞FADD样IL-1β转换酶(FLICE)样抑制蛋白，它在多种细胞途径中发挥作用，特别是在细胞凋亡中。已有研究表明，HBx和c-FLIP之间的相互作用决定了HBV的命运。
HBx是一种多功能调节剂，参与信号通路、转录激活、表观遗传修饰、细胞生长、促/抗细胞凋亡和癌症进展，这强烈表明其在HBV相关疾病的发病机制中具有重要意义。关于促凋亡功能，广泛研究表明肝细胞中的HBx表达与凋亡途径有关。根据这些结果，之前已有报道过HBx的促凋亡功能是通过与c-FLIP变体的相互作用介导的。
来自Viruses：图2.FLIP变体的前病毒和抗病毒作用以及在存在或不存在炎性细胞因子的情况下诱导的相应信号通路
在TNF-α激活之后，HBx与c-FLIPL或c-FLIPS形成复合物并消除其向DISC的募集，从而增强细胞凋亡途径的激活作用。尽管c-FLIP通过保护肝细胞免受死亡诱导信号的影响，但HBx使受感染的肝细胞对凋亡刺激敏感，这说明HBx/c-FLIP的干预可能是HBV相关疾病治疗的靶点！
在FLIP变体和切割形式中，只有p22-FLIP已被证明具有抗HBV作用。p22-FLIP参与TNF-α介导的HBV复制抑制。特别是在诱导TNF-α/NF-κB信号通路后，p22-FLIP被procaspase-8从c-FLIPL或c-FLIPS切割。此外，p22-FLIP通过降低病毒增强剂的活性来强烈抑制HBVDNA、RNA和蛋白质水平！
上述机制还表明，p22-FLIP通过激活ERK1/2增强HNF3β表达并反过来降低HNF4α表达，最终导致HBV在转录水平上的抑制效果。研究人员此前已经揭示了p22-FLIP的DED1结构域（螺旋α1-α3）的N末端负责p22-FLIP介导的HBV复制抑制作用。有趣的是，内源性p22-FLIP的表达在PHHs中比在癌细胞中相对丰富，这意味着p22-FLIP可能在炎症状态中，作为宿主限制因子来发挥作用！
除HBV外，研究人员还观察到与其他病毒蛋白和c-FLIP的关联。例如，丙肝病毒（HCV）核心蛋白维持c-FLIP的表达以阻断TNF-α诱导的细胞凋亡。单纯疱疹病毒1型(HSV-1)是感染人类的最常见病毒之一。HSV-1诱导未成熟树突细胞(iDC)中c-FLIP的蛋白酶体依赖性降解，从而导致细胞死亡并削弱抗病毒免疫反应。报道，c-FLIP通过两种不同的机制抑制人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)在jurkat细胞、CD4+T细胞和外周血单核细胞(PBMC)中的复制。
总而言之，来自韩国水原成均馆大学医学院精准医学系和清州国立传染病研究所新发病毒研究中心慢性病毒病科研究人员在科学杂志Viruses发表了这项研究，旨在说明病毒蛋白可通过各种机制调节c-FLIP以应对宿主先天免疫系统，而v-FLIP本身对病毒的存活及细胞保护功能持续发挥作用。
小番健康结语：HBV是一种古老病毒，它在进化过程中已经形成了一些机制，以便容易地利用宿主促进自身传播。这些机制中，韩国研究人员发现这是通过与许多细胞因子的直接或间接相互作用实现的。研究人员表示，病毒与宿主的相互作用是把双刃剑，具有剥削性或对抗性后果。因此，根据复杂的病毒-宿主相互作用，可能会发生不同的细胞反应。
乙肝病毒，它依赖于多种宿主机制以建立HBV基因组，并伴随调节细胞因子以促进其复制，逃避宿主免疫系统，实现最终持续感染。c-FLIP作为一种多功能蛋白，参与了许多决定细胞命运的细胞通路，其表达受到复杂调节机制的严格控制，并与其他信号通路密切协调。失调的c-FLIP被证明与各种疾病以及病毒发病机制相关。
在本研究中，研究人员观察到c-FLIP与HBV或其他病毒在病毒复制和先天免疫系统中的相互作用，总之，了解病毒与宿主的相互作用将有助于发现可成药的靶点！