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从机制到治疗「一网打尽」，说清系统性血管炎最新进展！
1月22-23日，在中华医学会风湿病学分会的指导下，“医学界”传媒携手14位风湿免疫学科大咖，覆盖12余个最新最热疾病领域，开启“乘风破浪——风湿年度盘点”。
本期，中国医院杨娉婷教授从机制和诊治两方面与我们分享了《年系统性血管炎最新进展》。
3大类血管炎发病机制均有新进展
?小血管炎发病机制进展
对于临床关心的抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV），杨娉婷教授指出，不同的AAV关联基因有所区别，而MPO-ANCA和PR3-ANCA更能对AAV做出区分。
PR3-ANCA相关血管炎累及器官较多，包括耳鼻喉、气道、周围神经系统、消化道、肾脏等。此外，青年发病的多器官受累肉芽肿性多血管炎（GPA）也与PR3有关，这类疾病具有发病率高、死亡风险高、预后较差的特点。
总体来说，AAV外周免疫细胞可分为三类：抗体产生相关（B细胞/浆细胞)、细胞毒活性相关（CD8+T）和中性粒细胞增多/淋巴细胞减少。其中前两类细胞与中枢神经系统受累相关，后一类则与肾脏受累和严重感染相关。
中性粒细胞激活及补体替代途径激活在AAV中扮演关键角色，这些免疫细胞的代谢状态与功能改变有密切关联。
紧接着，杨娉婷教授讲解了AAV中单核细胞与巨噬细胞的作用，主要有以下机制：
1.单核细胞内PR3和MPO易位到细胞表面，单核细胞上调CD14并改变TLR表达模式；
2.单核细胞与内皮细胞的相互作用导致内皮损伤与血管外迁移；
3.巨噬细胞向M2型转化增加；
4.M2巨噬细胞促进纤维化；
5.表达PR3的中性粒细胞破坏巨噬细胞的吞噬；
6.促炎细胞因子和免疫原性物质的释放。
图1AAV中单核细胞与巨噬细胞的作用机制
此外，对于AAV中外泌体的作用，年也有一些新的阐述，主要包括以下几点：
EVs与EC相互作用；
BEVs参与自身免疫；
EVs促进血栓形成；
EVs诱导血管内皮损伤；
EVs促进血管生成；
Evs导致血管平滑肌细胞增生。
外泌体在肾损伤中也存在着类似的作用机制。
图2外泌体在肾损伤中的作用机制
相比于AAV，IgA血管炎在儿科更为多见，在成人中也可见到。其发病诱因包括遗传因素和上呼吸道感染、食品、微生物群改变等后天因素，最终可造成蛋白尿与肾功能不全。
图3IgA血管炎的发病机制
此外，对冷球蛋白血症（MC）血管炎，最常见的原因是丙肝，其发病已随着有效的抗丙肝治疗而减少。而非丙肝相关的MC则常见于干燥综合征（SS）和淋巴细胞增殖性疾病。MC血管炎的发生与PD-1-IFNL4突变相关。MC还是年轻SS患者发生淋巴瘤的危险因素之一。
?大血管炎发病机制进展
在病理上，巨细胞动脉炎（GCA）的发病机制主要在于内膜增生，区别于大动脉炎（TAK）的以外膜增生最为突出。且有明确证据表明，GCA中调节性T细胞（Tregs）功能下降。
杨娉婷教授指出，GCA与TAK的发病机制中具有不同的细胞聚集，这强调了二者的治疗靶点应有所区别。
图4GCA的发病机制
研究还发现，TAK患者的外周血中Tfh17细胞（定义为CD4+/CXCR5+/CCR6+/CXCR3-）比例显著增加，而Tfh17细胞可辅助B细胞增殖与活化。
?中血管炎发病机制进展
川崎病的发病机制与大血管炎有类似之处。其发病主要由于微生物及其中保守的小分子基序（PAMPs）对血管内皮的损伤，也包括氧化应激等损伤，共同导致血管壁内炎症细胞的激活和血管平滑肌细胞的活化与增殖。
图5川崎病的发病机制
对于变应性血管炎，杨娉婷教授主要介绍了白塞病的发病机制。在遗传因素和表观遗传因素的背景下，感染、微生物等环境因素的变化都会促进白塞病的发生。而在发病过程中，中性粒细胞相关机制介导的损伤较为突出。
权威指南更新AAV诊疗建议
在治疗方面，杨娉婷教授首先提到，年美国风湿病学会（ACR）指南首次明确提出了关于AAV的治疗建议，这些建议具备循证医学依据和优先顺序。
对GPA/MPA的治疗，诱导治疗时强调应用小剂量激素。这一推荐基于多项临床研究，结果显示剂量减半不影响疗效，且可减少副作用。
此外，利妥昔单抗（RTX）和环磷酰胺是治疗重度活动性GPA/MPA的核心药物。利妥昔单抗也可作为维持治疗药物，其次可选择甲氨蝶呤和硫唑嘌呤。维持治疗时长则需根据患者实际情况决定，若有复发需考虑药物转换。
对于不太严重的活动性GPA，指南优先推荐激素+甲氨蝶呤，认为其优于激素+利妥昔单抗、环磷酰胺等其他药物。若药物可诱导缓解，则继续应用原有方案，尽量不做改变；若不能诱导缓解，则需转换用药方案。
图6年ACR指南对GPA/MPA的治疗推荐
值得注意的是，对严重的活动性嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA），指南强调了足量激素口服，仍然推荐环磷酰胺或利妥昔单抗作为诱导环节用药。但环磷酰胺由于其生殖毒性不被推荐作为维持治疗药物。对于不太严重的EGPA，则是首选激素+美泊利单抗治疗。
图7年ACR指南对EGPA的治疗推荐
此外，杨娉婷教授指出，在AAV诱导治疗和维持治疗中，利妥昔单抗的用量目前并未统一。各国有不同的方案，总体来说诱导治疗最常用的方案是mg/m2，每周4次。
表1各国对AAV治疗中利妥昔单抗用量的推荐
对IgA血管炎，杨娉婷教授也总结了诊治流程：
图8IgA血管炎诊治流程图
对HCV相关MC血管炎，则首选抗病毒治疗，利妥昔单抗可用于治疗抗病毒后仍存在的血管炎。而对非感染性且利妥昔单抗抵抗的MC血管炎，可以CD20+贝利尤单抗缓解。
在TAK与GCA诊治的新认识方面，杨娉婷教授认为主要有以下几点：
1.大血管炎针对血管生成因子（VEGF等）和抑制因子靶向的可能；
2.超声检查在大血管炎的诊断中与组织学相当，对监测疾病活动至关重要；
3.MRI和光学相干断层扫描用于诊断大血管炎；
4.大血管炎的治疗目标已从控制症状转向减少激素。
多项临床研究给予治疗新证据
一项发表于JAMA的日本研究探讨了利妥昔单抗联合低剂量与高剂量糖皮质激素对AAV诱导缓解的影响。其结果显示，两组患者缓解率没有区别。
C5a受体抑制剂（Avacopan）的Ⅲ期临床研究结果显示，Avacopan在26周时治疗效果不劣于激素，在52周时持续缓解率优于激素，且副作用较少，可见其在AAV治疗中有良好的应用前景。
一项利妥昔单抗治疗儿童GPA/MPA的研究显示，利妥昔单抗在儿童患者中体现出良好的耐受性和有效性，可减少激素用量、降低血管炎评分。
美泊利单抗治疗EGPA的综述指出，在背景治疗下加入mg/4周的美泊利单抗使更多患者达到了缓解或部分缓解，且显著降低了激素用量。而mg/4周的美泊利单抗虽尚未在欧洲获批适应证，但研究显示其可进一步增加患者缓解率。
最后，杨娉婷教授还针对两个临床医生关心的问题给予了解答。
对于监测ANCA滴度变化能否用于评估病情的问题，杨娉婷教授指出，ANCA是疾病活动的一个重要标志物，可以用于疾病诊断和活动性的监测。患者在治疗缓解之后ANCA水平会下降，复发前则有ANCA滴度的增加，因此临床上要给予密切随访和