目前，有五类已知的肝炎病毒：甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒(A、B、C、D和E型)。丙型肝炎病毒(HCV)是一种有包膜的单链RNA病毒，是丙肝的病因，可能会导致肝硬化和肝细胞癌。HCV发现也使得针对丙型肝炎的抗病毒药物得以快速开发，目前丙肝已经可以临床治愈。当然，HCV能被攻克，DAAs绝对功不可没，那么这个DDA为何物呢？
DDAs(Direct-actingantivirals)：直接抗病毒药物，特异性靶向HCV生活周期中病毒蛋白，从而破坏病毒的复制。DAAs主要包括三大类：抗NS3/4A蛋白酶抑制剂(Proteaseinhibitors,PIs)，抗NS5B和抗NS5A抑制剂。自年以来，多种DAAs获FDA批准用于治疗HCV感染，目前，已证明DAAs降低病毒RNA水平，在约95％的治疗患者中达到持续病毒学应答(SVR)。
HCV蛋白结构与DAAs靶点[4]
HCV基因组大小约为9.6kb，编码三个结构蛋白(Core,E1和E2)，七个非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)。HCV的非结构蛋白对于病毒复制是不可或缺的，例如，NS3能与NS4A形成复合物并将HCV结构蛋白裂解为活性形式；NS4A是将NS3锚定在胞内膜上形成NS3/NS4A复合物的辅助因子，参与HCV多聚蛋白翻译后加工，NS4A还可以保护复合物不被蛋白水解降解；NS5B是一种病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，被NS3和NS5A调控，是HCVmRNA复制和转录所必需的。
1、蛋白酶抑制剂(抗NS3/4A)
NS3/4A负责HCV多蛋白前体的四个连接点的蛋白水解切割：NS3/NS4A(自我切割)，NS4A/NS4B，NS4B/NS5A和NS5A/NS5B。而NS3/4APIs，例如第一代PIs波普瑞韦(Boceprevir)和(Telaprevir)阻断了将病毒蛋白裂解为结构性和非结构性蛋白，从而抑制了病毒复制，。
2、NS5A抑制剂
NS5A是最神秘的HCV蛋白，长期以来一直被认为是潜在的抗病毒靶标，因为它对早期病毒RNA复制和后期病毒组装至关重要。Daclatasvir和Ledipasvir靶向结合到NS5A的结构域I(氨基酸残基1-)，进而导致RNA的复制和病毒颗粒的装配的阻滞。
3、NS5B聚合酶抑制剂
NS5B聚合酶抑制剂是抑制RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)的抑制剂。根据结合位点，它们被进一步分类为核苷(Nucleoside)和非核苷(Non-nucleoside)抑制剂，核苷抑制剂模仿天然聚合酶底物，导致链终止，导致不完全翻译，而非核苷抑制剂通过变构机制抑制聚合酶的催化效率，诱导构象变化，并下调聚合酶的活性。尿苷核苷酸类似物Sofosbuvir竞争性地阻断NS5B聚合酶，终止的HCVRNA的合成。NS5B聚合酶的催化位点在所有HCV基因型中也高度保守，因此它是一个非常理想的靶点。
DAAs直接对抗HCV的效果良好，HCV的遗传变异性和耐药性也是DAAs正在面临和解决的问题。
相对于HCV“难搞”的兄弟HBV，HCV似乎老实很多。从HCV的发现到治愈，是人类战胜病毒疾病的一次伟大实践，也给其他病毒性的慢性疾病，如乙肝、HIV的治疗带来了希望。同时，对病毒结构和感染机制探索，以及新靶点和靶向药物的开发显然尤为重要。
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缩写：
RdRp:RNA-dependentRNApolymerase
SVR:Sustainedvirologicalresponse
参考文献
1.JiayeLiu.Reviewofdirect-actingantiviralagentsforthetreatmentofchronichepatitisC.Hepatology.Jan;67(1):-.2.JiayeLiu.HepatitisBreactivationinchronichepatitisCpatientstreatedwithinterferonorpan-oraldirect-actingantivirals.Hepatology.Jan;67(1):-.3.IrshadM,GuptaP,IrshadK.MoleculartargetingofantiviraldrugsusedagainsthepatitisCvirusinfection.HepatomaRes;4:23.4.Kumthip,K.,Maneekarn,N.TheroleofHCVproteinsontreatmentout