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乙肝和丙肝导致肝癌的不同机制
人体什么基因导致乙肝和丙肝机制不同
我们在之前的科普文章中，已经多次给大家讲解过肝癌的发生机制。有些战友们可能知道，肝细胞癌的4个主要危险因素是乙肝HBV感染、丙肝HCV感染、长期饮酒和接触*曲霉素。其中，乙肝和丙肝更是两个引发肝癌主要的因素。然而，HBV和HCV在驱动肝细胞癌发病机制的细节上仍然不是很清楚。因此，阐述这两种病*引起的遗传变异和表观遗传改变有助于进一步的致癌机制研究。对肝细胞癌患者的全基因组DNA甲基化图谱显示存在大量的DNA甲基化的改变，之前的研究没有专门针对HBV相关和HCV相关肝细胞癌的分析。乙肝HBV与丙肝HCV属于不同类型的病*，肝细胞癌潜在的促发机制也是不同的。目前的研究表明，乙肝病*HBV感染通过DNA整合到宿主基因组中导致基因组不稳定和x蛋白的作用促癌，而丙肝病*HCV导致的肝细胞癌进展主要存在于肝硬化和晚期肝纤维化患者中。因此，两者应该存在完全不同的调控机制。日前，医院的研究者对HBV和HCV感染的肝细胞癌患者全基因组图谱进行了比较。研究从TCGA数据库中选择了87例具有基因表达数据、表观遗传数据和拷贝数变化数据的肝细胞癌患者作为研究对象，其中HBV感染者60例、HCV感染者18例、无病*感染者9例，并以34例癌旁组织作为对照，其中25例为HBV感染，无病*感染9例。结果显示，基因表达谱比较中，相对于HBV相关的肝细胞癌，HCV相关的肝细胞癌在免疫应答相关基因有明显上调。继续进行甲基化比较分析，并结合RNA表达谱，根据甲基化状态与RNA表达的负相关关系，发现在HBV相关肝细胞癌和HCV相关的肝细胞癌中差异最大的基因为HLA-A,STAT1和OAS2，均为免疫相关基因。拷贝数变化数据分析结果显示，有B3GNT7、DEGS2、CSMD1、GALNTL6和HERC5等5个基因出现在CNV缺失区，而且只出现在HBV标本中。在这些结果中，作者推论与乙肝HBV相应基因相比，丙肝HCV感染肝细胞癌中的上调基因在免疫相关途径上有明显的聚集性，这可能表明两种类型的HCC在pd1/pd-l1阻断等免疫治疗后有明显不同的反应，尽管这一推测需要来自真实临床数据的验证。在表达水平和甲基化水平上，乙型肝炎病*和丙型肝炎病*之间差异最大的前三个基因中，HLA-A基因与免疫应答途径密切相关，该基因的多样性是抵御细菌和病*侵袭的保护屏障。STAT1基因提供制造蛋白质的指令，参与多种免疫系统功能，并通过控制IL-17途径保持免疫系统的平衡。多项研究表明，丙型肝炎病*感染升高了IL-17通路，IL-17水平随着肝病进展和慢性化的增加而增加。而OAS2基因参与了对病*感染的天然免疫反应，也被发现与HCV感染患者肝脏疾病的严重程度有关。然而，当然这项来自TCGA数据库的研究结果主要来源于白人和非裔美国人，是否可以在我国人群中得到类似结果有待确定，特别是考虑到HLA基因的多态性。但是尽管获得的数据有限，了解乙肝病*HBV与丙肝病*HCV不同致癌机制依然有助于进一步抗病*治疗。我们期待科学家们对肝癌原因有进一步的研究，从而做到“对症下药”，来更有效地攻克抗癌这个难关！参考文献：A