作者：中国医院窦晓光
专家简介慢性丙肝患者的治疗已经从干扰素时代进入了直接抗病*药物（DAA）的时代。这些DAA针对丙肝病*（HCV）复制周期中的关键靶点进行精准打击，从而实现了显著高于传统干扰素治疗方案的治愈率。正因为如此，世界卫生组织（WHO）才会提出年消灭丙肝公共卫生威胁的倡议。当然，具有划时代意义的药物也不是一蹴而就的。我们不妨以NS3/4A蛋白酶抑制剂为例，来聊一聊DAA药物的前世今生。NS3/4A蛋白酶——病*靶与科学箭二十一世纪的最初十年中，随着分子病*学和基因组学的进步，我们通过对HCV生活周期研究发现了几个关键的药物靶点。其中，非结构性蛋白3（NS3）和其辅助因子NS4A所组成的NS3/4A复合物就是靶点之一。
NS3/4A是HCV安插在宿主细胞内质网膜上的重要病*蛋白酶，它的主要任务就是把HCV基因组翻译出来的多聚蛋白进行剪切，形成最终可用的病*蛋白。举个例子来说，病*多聚蛋白就像是大块的面料，而NS3/4A就是裁缝师傅的剪刀，对面料进行裁剪加工，以便最后缝制成衣（病*颗粒的装配）。
图1宿主细胞内质网膜和NS3/4A
如果有一种药物能够阻断NS3/4A的功能，那么HCV就无法产生病*所需要的各种成熟病*蛋白。HCV后续的病*颗粒装配难以为继，它在体内扩增感染的恶性循环也就被打破了。这种就是蛋白酶抑制剂（PI）。
从结构上而言，PI都是经过结构性修饰的NS3/4A蛋白酶的底物，通过竞争结合位点来抑制蛋白酶活性的作用。这么说或许不易理解，不妨再举个例子。如果把NS3/4A蛋白酶比作墙上的电插座，那么PI就像是防触电塑料插头。当它插在插座上时，就会阻挡其他电器的插头接通电源，插座为电器供电的功能也就被阻断了。针对病*关键蛋白酶进行抑制的思路是抗病*药物研发最主要策略之一。无论是比HCV更早的针对艾滋病*（HIV）寻找特效药的过程，还是当前最如火如荼的抗新冠病*（SARS-CoV-2）特效药的研发，PI都是其中最受