早日实现全球消除丙肝的美好愿景～
年，为加快境外已上市临床急需新药进入我国，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）发布了《第一批临床急需境外新药名单的通知》，名单内的48种药物大多是罕见病或临床急需的特效药。其中，吉利德公司的丙肝新药——“吉四代”索磷维伏（SOF/VEL/VOX）赫然在列[1]。年12月20日，SOF/VEL/VOX正式获得国家药监局批准，用于治疗既往接受过含直接抗病*药物（DAA）方案、无肝硬化或伴代偿性肝硬化的成人慢性丙型肝炎病*（HCV）感染[2]。至此，吉利德公司在丙肝领域开发的四款DAA药物在中国集结完毕，协同为中国丙肝消除保驾护航。SOF/VEL/VOX为何能够进入加速审批名单？它的到来又将为国内丙肝患者、尤其是接受DAA治疗未达到治愈的患者，带来什么样的希望？01挽救DAA治疗、治愈失败DAA出现之后，丙型肝炎已经成为一种可治愈的疾病。泛基因型DAA更是让适用人群扩展至目前已知的所有基因型，真正做到了“全员治疗（TreatAll）”[3]。而这些DAA对丙肝的治愈率也未让人失望，索磷布韦维帕他韦（SOF/VEL）治疗基因1-6型、混合基因型以及基因型未知的患者总体持续病*学应答率（SVR12）可以达到98%[4]。但是，即使已经有了高治愈率的DAA，吉利德的研究人员依然没有放弃对丙肝药物的探索。这是因为，由于疾病的复杂性、患者基线特征复杂等情况，实际临床中的DAA失败率依然有5%-10%[5]。DAA治疗失败的患者病情不能得到有效地控制，病*可能已经出现耐药相关突变（RAS），病情可能进一步发展为肝硬化、失代偿期肝病，甚至肝细胞癌（HCC）和死亡，对患者个人和社会造成额外和长期的经济负担。为了应对这样的局面，SOF/VEL/VOX被研发出来了。图源：consultqdSOF/VEL/VOX是由索磷布韦（SOF）、维帕他韦（VEL）和伏西瑞韦（VOX）3种药物组成的复方片剂。这3种药物分别是NS5B抑制剂、NS5A抑制剂和NS3/4蛋白酶抑制剂，作用于HCV的不同靶点，共同抑制病*复制。和吉利德的其他三种丙肝药物一样，SOF/VEL/VOX只需每日一片，12周固定疗程[6]，十分方便。而SOF/VEL/VOX12周方案的Ⅲ期临床研究结果，更是充分证明了其有效性和安全性。SOF/VEL/VOX的Ⅲ期临床包括POLARIS-1和POLARIS-4两项研究[7]，纳入了欧美多国超过个研究中心的多例DAA治疗失败的丙肝患者，总体SVR12率达到97%（/）。POLARIS-1研究共纳入了例基因1—6型NS5A抑制剂经治的丙肝患者，其中基因1型患者随机分配至实验组和对照组，其他基因型和不确定基因型患者均纳入实验组。实验组患者接受SOF/VEL/VOX治疗12周，对照组接受安慰剂治疗。POLARIS-4研究共纳入例既往采用不含NS5A抑制剂的DAA方案经治的丙肝患者，而不包括接受聚乙二醇联合利巴韦林治疗失败的患者（此类患者已有其他复治方案），其中基因1、2、3型患者随机分配至实验组和对照组，其他基因型均纳入实验组。实验组患者接受SOF/VEL/VOX治疗12周，对照组接受SOF/VEL治疗12周。三个积极治疗组代偿性肝硬化患者比例为46%。主要终点是SVR12（HCVRNA水平低于15IU/ml），以SVR12率超过85%作为治疗目标。POLARIS-1研究结果显示，SOF/VEL/VOX组整体SVR12率为96%（/），显著优于预设的85%的治疗目标（p＜0.）。安慰剂组患者均未达到SVR12。POLARIS-4研究结果显示，SOF/VEL/VOX组整体SVR12率为98%（/），也显著优于预设的85%的治疗目标（p＜0.），而SOF/VEL组的整体SVR12率为90%，未显著优于预设的85%的治疗目标（p=0.09）。将两项研究数据汇总，接受SOF/VEL/VOX治疗的患者总体SVR12率达到97%（/）[8]。根据基因型的亚组分析显示，基因1a型患者的SVR12率为97%，在中国占比最多的基因1b型和基因2型患者，SVR12率分别达到99%和%。（图1）图1SOF/VEL/VOX对DAA治疗失败的各基因型患者的SVR12率根据肝硬化的亚组分析显示，接受SOF/VEL/VOX治疗的无肝硬化患者SVR12率为98%，而肝硬化患者的SVR12率也达到了95%。（图2）图2SOF/VEL/VOX对DAA治疗失败不同类型患者的SVR12率也就是说，SOF/VEL/VOX为DAA经治患者提供了泛基因型的挽救治疗方案，并且无论患者是否伴代偿期肝硬化，或先前接受过何种DAA方案，均有较高的治愈率（图2）。此外，即使基线时患者存在耐药相关突变，SVR12率依然可达到97%（/，NS5A经治患者）和%（83/83，不含NS5A抑制剂的DAA经治患者）。同时，SOF/VEL/VOX的安全性也得到了验证。在接受SOF/VEL/VOX治疗的患者中，最常见的不良反应为头痛、疲劳、腹泻和恶心，整体安全性良好。02真实世界再创佳绩年，美国通过了《21世纪治愈法案》，要求食品药品监督管理局（FDA）扩大真实世界证据的作用[9]，进一步说明了真实世界证据的重要性，也使医生和患者更加重视来自真实世界的数据。真实世界证据（RealWorldEvidence，RWE）是指整个医疗体系中，与一种药物或医疗器械的用法及潜在利弊有关的，来自临床试验之外的各种数据，经过分析得到的证据[10]。临床试验的要求和设计都非常严格，入组的患者也都经过严格的筛选，虽然这样最大程度地保证了临床试验的准确性，但也让试验数据少了点“人情味”，毕竟现实生活中的患者情况往往更加复杂。RWE的出现则弥补了这方面的问题。而在临床试验中表现十分优异的SOF/VEL/VOX，其真实世界数据也没有让人失望。来自美国TRIO队列、德国DHC-R队列等真实世界数据显示，SOF/VEL/VOX在欧美各国对DAA治疗失败患者的实际临床使用当中，总体SVR12率达95%-%[11-14]（图3），与临床研究数据一致。图3SOF/VEL/VOX的真实世界数据时至今日，SOF/VEL/VOX已成为国内外各大指南共同推荐的挽救治疗方案[3,15-17]。03慢性丙型肝炎完整的解决方案正如前文所说，DAA出现之后，慢性丙型肝炎已经到了可治愈、可消除的阶段。目前，国际上的DAA均已在我国获得批准。在年更新的《丙型肝炎防治指南》[3]中，都可以找到它们的身影。SOF/VEL是指南推荐的泛基因型方案之一，适用于无论基线是否伴有肝硬化（包括失代偿期肝硬化）的丙肝患者。在年底，SOF/VEL进入国家医保目录，价格比之前降低80%[18]，帮助患者打破了价格关卡。对于中国丙肝患者而言，SOF/VEL成为疗效确切且可负担的治疗方案[19]。SOF/VEL/VOX在中国的获批，将治疗范围扩大到DAA方案经治失败的患者，为丙肝消除提供了完整的解决方案（图4）。基于Ⅲ期临床试验数据进行推算，整体慢性丙肝人群治愈率可达99.9%[11,20]。图4丙肝消除完整解决方案我国约有0万例丙型肝炎患者，是全球丙肝患者最多的国家之一[3]，要实现世界卫生组织（WHO）年消除丙肝的目标，面临着巨大的挑战。SOF/VEL/VOX的获批上市为我国丙肝消除提供了进一步的保障，是推动实现丙肝消除目标的重要助推力之一。当然，在拥有完整解决方案的同时，对高危人群进行全面筛查、教育确诊患者尽早接受规范化治疗、按时随访评估疗效同样十分重要。相信，在全社会的共同努力下，在中国消除丙肝指日可待！参考文献：
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